dealbh
Nat Med | Tha dòigh-obrach ioma-omics airson mapadh cruth-tìre amalaichte tumhair, dìonachd agus meanbh-bhitheach aillse colorectal a’ nochdadh eadar-obrachadh a’ mheanbh-bhitheam leis an t-siostam dìonachd
Ged a chaidh comharran bith-eòlasach airson aillse coloin bun-sgoile a sgrùdadh gu farsaing anns na bliadhnachan mu dheireadh, chan eil stiùiridhean clionaigeach gnàthach an urra ach air ìreachadh nód lymph-tumor-metastasis agus lorg lochdan càraidh mì-cho-fhreagarrachd DNA (MMR) no neo-sheasmhachd microsatellite (MSI) (a bharrachd air deuchainnean pathology àbhaisteach) gus molaidhean làimhseachaidh a dhearbhadh. Tha luchd-rannsachaidh air mothachadh a dhèanamh air dìth ceangail eadar freagairtean dìonachd stèidhichte air abairtean gine, pròifilean meanbh-bhitheach, agus stroma tumhair ann an cohort aillse colorectal Atlas Genome Cancer (TCGA) agus mairsinneachd euslaintich.
Mar a tha rannsachadh air adhartas a dhèanamh, chaidh aithris gu bheil feartan cainneachdail aillse coloin is reicteim bun-sgoile, a’ gabhail a-steach nàdar ceallach, dìonach, stromal no meanbh-bhitheach an aillse, a’ ceangal gu mòr ri builean clionaigeach, ach chan eil mòran tuigse ann fhathast air mar a bheir na h-eadar-obrachaidhean aca buaidh air builean euslaintich.
Gus an dàimh eadar iom-fhillteachd fenotypic agus toradh a sgrùdadh, leasaich agus dhearbh sgioba de luchd-rannsachaidh bho Institiud Rannsachaidh Meidigeach Sidra ann an Qatar sgòr amalaichte (mICRoScore) o chionn ghoirid a chomharraicheas buidheann de dh’euslaintich le ìrean mairsinn math le bhith a’ cothlamadh feartan microbiome agus cunbhalachdan diùltadh dìonachd (ICR). Rinn an sgioba mion-sgrùdadh genomic coileanta air sampallan reòta ùra bho 348 euslaintich le aillse coloin bun-sgoile, a’ gabhail a-steach sreath RNA tumhair agus clò coloin fallain a bha co-ionnan, sreath exome slàn, gabhadair cealla-T domhainn agus sreath gine rRNA bacterial 16S, air a neartachadh le sreath genome tumhair slàn gus am microbiome a chomharrachadh nas mionaidiche. Chaidh an sgrùdadh fhoillseachadh ann an Nature Medicine mar “Atlas tumhair, dìonachd agus microbiome amalaichte de aillse coloin”.
Artaigil air fhoillseachadh ann an Nature Medicine
Sealladh farsaing air AC-ICAM
Chleachd luchd-rannsachaidh àrd-ùrlar genomic ortogonal gus sampallan tumhair reòta ùra a sgrùdadh agus mhaidseadh iad clò fallain coloin faisg air làimh (paidhrichean tumhair-àbhaisteach) bho euslaintich le breithneachadh histologach de aillse coloin gun leigheas siostamach. Stèidhichte air sreath-shreath iomlan-exome (WES), smachd càileachd dàta RNA-seq, agus sgrìonadh slatan-tomhais in-ghabhail, chaidh dàta genomic bho 348 euslaintich a chumail agus a chleachdadh airson mion-sgrùdadh sìos an abhainn le meadhan leanmhainn de 4.6 bliadhna. Thug an sgioba rannsachaidh an t-ainm Sidra-LUMC AC-ICAM air an ghoireas seo: Mapa agus stiùireadh gu eadar-obrachadh dìon-aillse-microbiome (Figear 1).
Seòrsachadh moileciuil a’ cleachdadh ICR
A’ glacadh seata modúlach de chomharran ginteil dìonachd airson sgrùdadh leantainneach air aillse, ris an canar an cunbhalach dìonachd diùltadh (ICR), rinn an sgioba rannsachaidh an ICR a bharrachadh le bhith ga dhlùthadh gu pannal 20-gine a’ còmhdach diofar sheòrsaichean aillse, nam measg melanoma, aillse bladder, agus aillse broilleach. Tha ICR cuideachd air a bhith co-cheangailte ri freagairt immunotherapy ann an grunn sheòrsaichean aillse, nam measg aillse broilleach.
An toiseach, dhearbh an luchd-rannsachaidh soidhne ICR a’ chohort AC-ICAM, a’ cleachdadh dòigh-obrach co-sheòrsachaidh stèidhichte air ginean ICR gus an cohort a sheòrsachadh ann an trì cruinneachaidhean/fo-sheòrsan dìonachd: ICR àrd (tumaran teth), ICR meadhanach agus ICR ìosal (tumaran fuar) (Figear 1b). Chomharraich luchd-rannsachaidh an claonadh dìonachd co-cheangailte ri fo-sheòrsan moileciuil co-aontachail (CMS), seòrsachadh stèidhichte air transcriptome de aillse coloin. Bha na roinnean CMS a’ toirt a-steach CMS1/dìonachd, CMS2/canonach, CMS3/metabolach agus CMS4/mesenchymal. Sheall an anailis gu robh sgòran ICR co-cheangailte gu àicheil ri slighean cealla aillse sònraichte anns a h-uile fo-sheòrsa CMS, agus cha deach co-dhàimhean adhartach le slighean dìonachd-bhacadh agus co-cheangailte ri stromal fhaicinn ach ann an tumhair CMS4.
Anns a h-uile CMS, bha pailteas cheallan marbhtach nàdarra (NK) agus fo-bhuidhnean cealla T aig an ìre as àirde ann am fo-sheòrsan dìonachd àrd ICR, le barrachd caochlaideachd ann am fo-bhuidhnean leukocyte eile (Figear 1c). Bha OS agus PFS eadar-dhealaichte aig fo-sheòrsan dìonachd ICR, le àrdachadh mean air mhean ann an ICR bho ìosal gu àrd (Figear 1d), a’ dearbhadh dreuchd prognosach ICR ann an aillse colorectal.
Figear 1. Dealbhadh sgrùdaidh AC-ICAM, soidhne gine co-cheangailte ri dìonachd, fo-sheòrsan dìonachd is moileciuil agus mairsinneachd.
Bidh ICR a’ glacadh cheallan T air an neartachadh le tumhair, air an meudachadh gu clonally
Cha deach aithris ach gu bheil mion-chuid de cheallan-T a’ dol a-steach do fhigheagan tumhair sònraichte airson antigens tumhair (nas lugha na 10%). Mar sin, canar ceallan-T bysitter (ceallan-T bysitter) ris a’ mhòr-chuid de cheallan-T intra-tumhair. Chaidh an co-dhàimh as làidire leis an àireamh de cheallan-T àbhaisteach le TCRn cinneasach fhaicinn ann am fo-shluagh cheallan stromal agus leukocyte (air an lorg le RNA-seq), agus faodar seo a chleachdadh gus fo-shluagh cheallan-T a mheasadh (Figear 2a). Anns na cruinneachaidhean ICR (seòrsachadh iomlan agus CMS), chaidh an clonality as àirde de TCRn SEQ dìonachd fhaicinn anns na buidhnean ICR-àrd agus fo-sheòrsa CMS CMS1/dìonachd (Figear 2c), leis a’ chuibhreann as àirde de tumhair ICR-àrd. A’ cleachdadh an transcriptome slàn (18,270 ginean), bha sia ginean ICR (IFNG, STAT1, IRF1, CCL5, GZMA, agus CXCL10) am measg nan deich ginean as àirde a bha co-cheangailte gu dearbhach ri clonality SEQ dìonachd TCR (Figear 2d). Bha ceangal nas làidire eadar clonality TCR ImmunoSEQ agus a’ mhòr-chuid de ghinean ICR na na co-dhàimhean a chaidh fhaicinn le bhith a’ cleachdadh comharran CD8+ a tha a’ freagairt ri tumhair (Figear 2f agus 2g). Mar cho-dhùnadh, tha an anailis gu h-àrd a’ moladh gu bheil ainm-sgrìobhte ICR a’ glacadh làthaireachd cheallan T beairteach ann an tumhair, air an meudachadh gu clonal agus gum faodadh e mìneachadh a dhèanamh air a bhuaidhean prognosach.
Figear 2. Meatairean TCR agus co-dhàimh ri ginean co-cheangailte ri dìonachd, fo-sheòrsan dìonachd agus moileciuil.
Co-dhèanamh microbiome ann an clò fallain agus aillse coloin
Rinn an luchd-rannsachaidh sreath-sgrùdadh 16S rRNA a’ cleachdadh DNA a chaidh a thoirt a-mach à tumhair a bha co-ionnan agus clò fallain coloin bho 246 euslaintich (Figear 3a). Airson dearbhadh, rinn an luchd-rannsachaidh mion-sgrùdadh cuideachd air dàta sreath-sgrùdadh gine 16S rRNA bho 42 sampall tumhair a bharrachd aig nach robh DNA àbhaisteach co-ionnan ri fhaighinn airson mion-sgrùdadh. An toiseach, rinn an luchd-rannsachaidh coimeas eadar pailteas coimeasach flòra eadar tumhair a bha co-ionnan agus clò fallain coloin. Bha Clostridium perfringens air a mheudachadh gu mòr anns na tumhair an taca ris na sampallan fallain (Figear 3a-3d). Cha robh eadar-dhealachadh mòr ann an iomadachd alpha (iomadachd agus pailteas ghnèithean ann an aon sampall) eadar sampallan tumhair agus fallain, agus chaidh lùghdachadh beag fhaicinn ann an iomadachd mhiocrobach ann an tumhair àrd-ICR an taca ri tumhair ìosal-ICR.
Gus ceanglaichean clionaigeach buntainneach a lorg eadar pròifilean meanbh-bhitheach agus builean clionaigeach, bha an luchd-rannsachaidh an dùil dàta sreath gine 16S rRNA a chleachdadh gus feartan meanbh-bhitheach a chomharrachadh a tha a’ ro-innse mairsinn beò. Aig AC-ICAM246, ruith an luchd-rannsachaidh modail ath-tharraing OS Cox a thagh 41 feart le co-èifeachdan neo-neoni (co-cheangailte ri cunnart bàsmhorachd eadar-dhealaichte), ris an canar seòrsachairean MBR (Figear 3f).
Anns a’ chohort trèanaidh seo (ICAM246), bha sgòr MBR ìosal (MBR<0, MBR ìosal) co-cheangailte ri cunnart bàis gu math nas ìsle (85%). Dhearbh luchd-rannsachaidh an ceangal eadar MBR ìosal (cunnart) agus OS fada ann an dà chohort a chaidh a dhearbhadh gu neo-eisimeileach (ICAM42 agus TCGA-COAD). (Figear 3) Sheall an sgrùdadh ceangal làidir eadar cocci endogastric agus sgòran MBR, a bha coltach ann an tumhair agus clò fallain a’ choloin.
Figear 3. Microbiome ann an tumhair agus clò fallain agus an dàimh ri ICR agus mairsinneachd euslaintich.
Co-dhùnadh
Leigidh an dòigh-obrach ioma-omics a chaidh a chleachdadh san sgrùdadh seo le lorg agus mion-sgrùdadh mionaideach a dhèanamh air ainm-sgrìobhte moileciuil na freagairt dìonachd ann an aillse coloin is reicteim agus nochdaidh e an eadar-obrachadh eadar am microbiome agus an siostam dìonachd. Nochd sreathan domhainn TCR de fhigheagan tumhair is fallain gum faodadh buaidh ro-innseach ICR a bhith mar thoradh air a chomas clònan cealla T beairteach ann an tumhair agus is dòcha sònraichte do antigen tumhair a ghlacadh.
Le bhith a’ dèanamh anailis air co-dhèanamh meanbh-bhitheagan an tumhair a’ cleachdadh sreath gine 16S rRNA ann an sampallan AC-ICAM, chomharraich an sgioba soidhne meanbh-bhitheagan (sgòr cunnairt MBR) le luach ro-innseach làidir. Ged a chaidh an soidhne seo a thoirt bho shamhlaichean tumhair, bha ceangal làidir eadar colorectum fallain agus sgòr cunnairt MBR an tumhair, a’ moladh gum faodadh an soidhne seo co-dhèanamh meanbh-bhitheagan gut euslaintich a ghlacadh. Le bhith a’ cothlamadh nan sgòran ICR agus MBR, bha e comasach comharra-biome ioma-omic oileanach a chomharrachadh agus a dhearbhadh a bhios a’ ro-innse mairsinn beò ann an euslaintich le aillse coloin. Tha seata dàta ioma-omic an sgrùdaidh a’ toirt seachad goireas gus tuigse nas fheàrr fhaighinn air bith-eòlas aillse coloin agus gus cuideachadh le bhith a’ lorg dhòighean-obrach leigheasach pearsanaichte.
Àm puist: Ògmhios-15-2023
Roghainnean prìobhaideachd