dealbh
Nat Med | Tha dòigh-obrach ioma-omics airson a bhith a’ mapadh cruth-tìre tumhair, dìonach agus microbial aillse colorectal a’ nochdadh eadar-obrachadh a’ mhicrobiom leis an t-siostam dìon.
Ged a chaidh sgrùdadh farsaing a dhèanamh air bith-chomharran airson aillse coloin bun-sgoile anns na bliadhnachan mu dheireadh, tha an stiùireadh clionaigeach gnàthach an urra a-mhàin ri bhith a’ suidheachadh node-metastasis tumhair-lymph agus lorg lochdan càraidh DNA mì-chothromach (MMR) no neo-sheasmhachd microsatellite (MSI) (a bharrachd air deuchainn pathology àbhaisteach). ) gus molaidhean làimhseachaidh a dhearbhadh. Tha luchd-rannsachaidh air mothachadh gu bheil dìth ceangail eadar freagairtean dìonachd stèidhichte air abairt gine, pròifilean microbial, agus stroma tumhair ann an cohort aillse colorectal Cancer Genome Atlas (TCGA) agus mairsinneachd euslaintich.
Mar a tha rannsachadh air a dhol air adhart, thathar ag aithris gu bheil feartan cainneachdail de aillse colorectal bun-sgoile, a’ toirt a-steach aillse cealla, dìonachd, stromal, no nàdar microbial an aillse, gu mòr co-cheangailte ri builean clionaigeach, ach tha tuigse cuibhrichte ann fhathast air mar a tha an eadar-obrachadh aca a’ toirt buaidh air builean euslaintich. .
Gus an dàimh eadar iom-fhillteachd agus toradh phenotypic a sgaradh, leasaich agus dhearbh sgioba de luchd-rannsachaidh bho Institiud Sgrùdaidh Meidigeach Sidra ann an Qatar sgòr aonaichte (mICRoScore) a chomharraicheas buidheann de dh’ euslaintich le ìrean mairsinn math le bhith a’ cothlamadh feartan microbiome agus diùltadh dìonachd. seasmhach (ICR). Rinn an sgioba mion-sgrùdadh genomic coileanta air sampallan reòta ùra bho 348 euslaintich le aillse colorectal bun-sgoile, a’ toirt a-steach sreath RNA de tumors agus clò dathach fallain maidsichte, sreath exome slàn, gabhadair cealla T domhainn agus sreath gine rRNA bacterial 16S, le taic bho tumhair slàn. seicheamh genome gus am microbiome a chomharrachadh tuilleadh. Chaidh an sgrùdadh fhoillseachadh ann an Nature Medicine mar “Atlas tumhair aonaichte, dìonach agus microbiome de aillse coloin”.
Artaigil air fhoillseachadh ann an Nature Medicine
Sealladh farsaing air AC-ICAM
Chleachd an luchd-rannsachaidh àrd-ùrlar genomic orthogonal gus mion-sgrùdadh a dhèanamh air sampallan tumhair reòta ùr agus a’ maidseadh clò fallain faisg air làimh (paidhrichean àbhaisteach tumhair) bho euslaintich le breithneachadh eachdraidheil air aillse coloin às aonais leigheas siostamach. Stèidhichte air sreath làn-exome (WES), smachd càileachd dàta RNA-seq, agus sgrìonadh slatan-tomhais in-ghabhail, chaidh dàta genomic bho euslaintich 348 a ghleidheadh agus a chleachdadh airson mion-sgrùdadh sìos an abhainn le ath-sgrùdadh meadhanach de 4.6 bliadhna. Dh’ ainmich an sgioba rannsachaidh an goireas seo Sidra-LUMC AC-ICAM: Mapa agus stiùireadh air eadar-obrachaidhean dìon-aillse-microbiome (Figear 1).
Seòrsachadh moileciuil a’ cleachdadh ICR
A’ glacadh seata modular de chomharran ginteil dìonach airson dìon-dìon aillse leantainneach, ris an canar seasmhach dìonachd diùltadh (ICR), rinn an sgioba rannsachaidh an ìre as fheàrr den ICR le bhith ga cho-dhlùthachadh ann am pannal 20-gine a’ còmhdach diofar sheòrsaichean aillse, a’ toirt a-steach melanoma, aillse bladder, agus aillse broilleach. Tha ICR cuideachd air a bhith co-cheangailte ri freagairt immunotherapy ann an grunn sheòrsaichean aillse, a’ toirt a-steach aillse broilleach.
An toiseach, dhearbh an luchd-rannsachaidh ainm-sgrìobhte ICR den bhuidheann AC-ICAM, a’ cleachdadh dòigh-obrach co-sheòrsachaidh stèidhichte air gine ICR gus a’ bhuidheann a sheòrsachadh ann an trì buidhnean / subtypes dìonachd: ICR àrd (tumaichean teth), ICR meadhanach agus ICR ìosal (fuar). tumors) (Figear 1b). Chomharraich luchd-rannsachaidh an claonadh dìonachd co-cheangailte ri subtypes moileciuil co-aontachd (CMS), seòrsachadh stèidhichte air tar-sgrìobhadh de aillse coloin. bha na roinnean CMS a’ toirt a-steach CMS1/immune, CMS2/canonical, CMS3/metabolic agus CMS4/mesenchymal. Sheall mion-sgrùdadh gun robh sgòran ICR co-cheangailte gu h-àicheil ri cuid de shlighean cealla aillse anns a h-uile subtypes CMS, agus chaidh co-dhàimhean dearbhach le slighean dìon-dìonach agus co-cheangailte ri stromal a choimhead a-mhàin ann an tumors CMS4.
Anns a h-uile CMS, bha am pailteas de cheallan marbhtach nàdarrach (NK) agus fo-roinnean cealla T aig an ìre as àirde ann an subtypes àrd-dìon ICR, le barrachd caochlaideachd ann am fo-bhuidhnean leukocyte eile (Figear 1c). Bha OS agus PFS eadar-dhealaichte aig subtypes dìon ICR, le àrdachadh adhartach ann an ICR bho ìosal gu àrd (Figear 1d), a’ dearbhadh àite prognostic ICR ann an aillse colorectal.
Figear 1. Dealbhadh sgrùdaidh AC-ICAM, ainm-sgrìobhte gine co-cheangailte ri dìonachd, subtypes dìonach agus moileciuil agus mairsinn.
Bidh ICR a’ glacadh cheallan T làn-bheairteach le tumhair
Is e dìreach beag-chuid de cheallan T a tha a’ toirt a-steach clò tumhair a chaidh aithris gu bheil iad sònraichte airson antigens tumhair (nas lugha na 10%). Mar sin, thathas a’ toirt iomradh air a’ mhòr-chuid de cheallan T taobh a-staigh tumhair mar cheallan T a tha an làthair (ceallan T). Chaidh an co-dhàimh as làidire leis an àireamh de cheallan T àbhaisteach le TCRn cinneasach fhaicinn ann an fo-àireamhan cealla stromal agus leukocyte (air an lorg le RNA-seq), a dh’ fhaodar a chleachdadh gus tuairmse a dhèanamh air fo-àireamhan cealla T (Figear 2a). Anns na cruinneachaidhean ICR (seòrsachadh iomlan agus CMS), chaidh an clonality as àirde de SEQ TCRs dìonach fhaicinn anns na buidhnean subtype ICR-àrd agus CMS CMS1 / dìonachd (Figear 2c), leis a’ chuibhreann as àirde de thumhan ICR-àrd. A’ cleachdadh an tar-sgrìobhaidh gu lèir (ginean 18,270), bha sia ginean ICR (IFNG, STAT1, IRF1, CCL5, GZMA, agus CXCL10) am measg nan deich ginean as fheàrr a bha co-cheangailte ri clonality SEQ dìonach TCR (Figear 2d). Bha clonality ImmunoSEQ TCR co-cheangailte nas làidire ris a’ mhòr-chuid de ghinean ICR na na co-dhàimhean a chaidh fhaicinn a’ cleachdadh comharran CD8+ freagairteach tumhair (Figear 2f agus 2g). Ann an co-dhùnadh, tha an sgrùdadh gu h-àrd a’ moladh gu bheil ainm-sgrìobhte an ICR a’ glacadh làthaireachd cheallan T le beairteas tumhair, le àrdachadh clonally agus is dòcha gu mìnichidh e na builean prognostic aige.
Figear 2. TCR metrics agus co-dhàimh le ginean co-cheangailte ri dìon, subtypes dìonach agus moileciuil.
Co-dhèanamh microbiome ann an stuthan fallain agus aillse coloin
Rinn an luchd-rannsachaidh sreath rRNA 16S a’ cleachdadh DNA a chaidh a thoirt a-mach à tumhair maidsichte agus clò coloin fallain bho euslaintich 246 (Figear 3a). Airson dearbhadh, rinn an luchd-rannsachaidh mion-sgrùdadh cuideachd air dàta seicheamh gine 16S rRNA bho sampaill tumhair 42 a bharrachd nach robh air a bhith a rèir DNA àbhaisteach a bha ri fhaighinn airson mion-sgrùdadh. An toiseach, rinn an luchd-rannsachaidh coimeas eadar am pailteas fhlùraichean eadar tumors co-ionann agus clò coloin fallain. Chaidh Clostridium perfringens àrdachadh gu mòr anns na tumhair an coimeas ris na sampallan fallain (Figear 3a-3d). Cha robh eadar-dhealachadh mòr sam bith ann an iomadachd alpha (iomadachd agus pailteas ghnèithean ann an aon shampall) eadar tumhair agus sampallan fallain, agus chaidh lùghdachadh beag ann an iomadachd microbial fhaicinn ann an tumhan àrd ICR an coimeas ri tumhan ICR-ìosal.
Gus ceanglaichean buntainneach gu clinigeach a lorg eadar pròifilean microbial agus builean clionaigeach, bha an luchd-rannsachaidh ag amas air dàta seicheamh gine 16S rRNA a chleachdadh gus feartan microbiome a chomharrachadh a tha a’ ro-innse mairsinn beò. Aig AC-ICAM246, ruith an luchd-rannsachaidh modal ath-thilleadh OS Cox a thagh feartan 41 le co-èifeachdan neo-neoni (co-cheangailte ri cunnart bàsmhorachd eadar-dhealaichte), ris an canar seòrsachadh MBR (Figear 3f).
Anns a’ bhuidheann trèanaidh seo (ICAM246), bha sgòr MBR ìosal (MBR <0, MBR ìosal) co-cheangailte ri cunnart bàis gu math nas ìsle (85%). Dhaingnich luchd-rannsachaidh an ceangal eadar MBR ìosal (cunnart) agus OS fada ann an dà bhuidheann a chaidh a dhearbhadh gu neo-eisimeileach (ICAM42 agus TCGA-COAD). (Figear 3) Sheall an sgrùdadh co-dhàimh làidir eadar cocci endogastric agus sgòran MBR, a bha coltach ri tumhair agus clò coloin fallain.
Figear 3. Microbiome ann am tumhair agus stuthan fallain agus an dàimh le ICR agus mairsinn euslaintich.
Co-dhùnadh
Tha an dòigh-obrach ioma-omics a chaidh a chleachdadh san sgrùdadh seo a’ comasachadh lorg agus sgrùdadh mionaideach air ainm-sgrìobhte moileciuil an fhreagairt dìonach ann an aillse colorectal agus a’ nochdadh an eadar-obrachadh eadar am microbiome agus an siostam dìon. Nochd sreath domhainn TCR de thumhair agus stuthan fallain gum faodadh buaidh prognostic ICR a bhith mar thoradh air a chomas clones cealla T a tha beairteach le tumhair agus is dòcha tumhair sònraichte a ghlacadh.
Le bhith a’ dèanamh anailis air co-dhèanamh microbiome tumhair a’ cleachdadh sreath gine 16S rRNA ann an sampaill AC-ICAM, chomharraich an sgioba ainm-sgrìobhte microbiome (sgòr cunnairt MBR) le luach prognostic làidir. Ged a thàinig an t-ainm-sgrìobhte seo bho shamhlaichean tumhair, bha co-dhàimh làidir eadar colorectum fallain agus sgòr cunnairt MBR tumhair, a’ moladh gum faodadh an t-ainm-sgrìobhte seo grèim fhaighinn air co-dhèanamh gut microbiome euslaintich. Le bhith a’ cothlamadh na sgòran ICR agus MBR, bha e comasach bith-chomharran oileanach ioma-omic a chomharrachadh agus a dhearbhadh a tha a’ ro-innse mairsinn ann an euslaintich le aillse coloin. Tha stòr-dàta ioma-omic an sgrùdaidh a’ toirt seachad goireas gus tuigse nas fheàrr fhaighinn air bith-eòlas aillse coloin agus cuideachadh le bhith a’ lorg dòighean-obrach teirpeach pearsanaichte.
Ùine puist: Jun-15-2023
Roghainnean prìobhaideachd